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      Claudin 18.2,抗腫瘤治療的“黑馬”靶點

      瀏覽次數:557      日期:2021-05-28 09:58:41

      2020年5月,全球首個針對Claudin 18.2的CAR-T療法在美國獲批;2020年6月,全球首個Claudin 18.2/PD-L1雙特異性抗體的臨床前數據在AACR上公布;2020年7月1日,安進和百事公司的CD3/Claudin 18.2雙抗體臨床申請在中國獲批。同一天,創生公司宣布Claudin 18.2單克隆抗體在美國臨床試驗中完成了第一個病人的用藥。這一系列的進展使Claudin 18.2靶點再次成為人們關注的焦點。

      最近,由Sahin U公司主導的一項名為“a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLAUDIN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma”的FAST研究。研究結果顯示Zolbetuximab聯合化療對Claudin18.2高表達的G/GEJ/EC有生存獲益。同時,這項研究進一步證實了靶向Claudin18.2的藥物在胃癌治療中具有極大潛力[1]。那么,Claudin18.2究竟是何方神圣?它又是如何讓各大企業爭相追捧的呢?本文從以下幾個方面簡單介紹了Claudin18.2。

      1、Claudin18.2的定義

      在介紹Claudin18.2之前,我們先來了解下什么是Claudin。Claudin是一類存在于上皮和內皮緊密連接(tight junction)中的整合素膜蛋白,最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發現。緊密連接,又稱閉鎖小帶,是相鄰細胞膜共同構成的一個事實上液體無法穿透的屏障,多位于極化上皮細胞和內皮細胞最頂端[2],是兩個細胞間緊密相連的區域。而Claudins是緊密連接的重要組成部分。幾乎所有的脊椎動物都有Claudin蛋白。大多數物種只種Claudin,但人類有除了Claudin 13之外,從Claudin 1到Claudin 27的26種Claudin。

      Claudin-18 (CLDN18)是Claudin(CLDN)蛋白家族中的重要成員,肺和胃上皮細胞緊密連接的一個主要成分。CLDN18有兩個異構體:Claudin18.1和Claudin18.2。Claudin18.1主要在肺部表達,Claudin18.2主要在胃上皮細胞中表達,而且,Claudin 18.2只在胃粘膜上分化的上皮細胞中表達,正常情況下是不表達于其他任何健康組織。然而,它在原發性惡性腫瘤中高度表達,如胃癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌。

      2、Claudin18.2的結構

      人的CLDN18基因位于3q22號染色體,長度約35kb,由6個外顯子和5個內含子組成(圖1)。它有兩個不同的外顯子1(外顯子1a和1b),這兩個外顯子經過轉錄和不同的剪接,產生兩種異構體,即Claudin18.1和Claudin18.2,這兩個構體僅在N端有不同的序列。

      Gene structure of CLDN18

      圖1. Gene structure of CLDN18

      *圖片參考文獻3。

      Claudin18.1和Claudin18.2都由261個氨基酸組成,有四個跨膜結構域(Figure 2)和兩個胞外環(胞外環:ECL1,ECL2),其NH2和COOH端均位于細胞內。Claudin18.1和Claudin18.2 僅在ECL1大約50個氨基酸的序列中有7個氨基酸殘基差異[5]。

      claudin-protein-2.jpg

      圖2. claudin-protein-2.jpg

      *圖片參考文獻4。

      在第一部分中已說到,Claudin18.2的表達具有組織特異性,它在且只在胃粘膜上已分化的細胞中表達,這表明它在胃上皮層完整性的特殊要求中起重要作用[6][7]。此外,Claudin18.2的表達在惡性轉化時不會消失,所以在很大一部分胃癌中能檢測到。

      3、Claudin18.2在癌癥中的作用

      Claudin的異常表達可導致上皮細胞和內皮細胞的結構損傷和功能受損。它在各種上皮源性腫瘤中的異常表達表明,Claudin可能在腫瘤的侵襲和轉移中發揮重要作用。不同的Claudin表達在不同的組織上,其功能的改變與各自組織的癌癥形成息息相關[8]。比如,Claudin-1的表達已被證明對結腸癌有預后價值[9],Claudin-18對胃癌有預后價值[10],Claudin-10對肝細胞癌有預后價值[11][12]。

      目前,Claudin 18.2是研究得最為清楚的Claudin家族蛋白。在正常組織中,Claudin的表達具有高度組織特異性,僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達,而且正常組織中的單克隆抗體基本上檢測不到。但是,惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞,使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來,成為特定的靶點。因此,理論上,在胃癌(40%-80%)領域,針對Claudin18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。目前在胃癌細胞系中,Claudin18.2已被證明參與了腫瘤細胞的增殖和趨化。此外,在胰腺癌(50%)、食道癌(30%)和非小細胞肺癌(25%)中也經常觀察到異常激活的Claudin18.2[13] [14]。

      相關研究表明,Claudin18.2在癌癥和正常組織中的顯著變化可能是由于Claudin18.2啟動子區域的CREB結合位點在正常組織中高度CpG甲基化,而在正常細胞中,CpG甲基化水平在致癌過程中降低,因此CREB參與激活Claudin18.2的轉錄[6]。

      4、靶向Claudin 18.2的療法有哪些?

      Claudin18.2作為細胞膜表面蛋白,其暴露的細胞外結構允許抗體結合,這些特征表明Claudin18.2是開發治療性單克隆抗體的理想靶點。但由于Claudin18.1與Claudin18.2在細胞外結構域ECL1上僅有7個氨基酸殘基的差異,設計一種特異性識別Claudin18.2而不識別Claudin18.1的抗體已成為該靶點單克隆抗體開發的一個挑戰。因此,目前許多制藥公司都在關注Claudin18.2,但由于難以獲得高質量的Claudin18.2抗原,能夠在該靶點上獲得突破的很少。

      目前,全球針對CLAUDIN18.2的產品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T和ADC。其中,開發中的單克隆抗體數量最多。在此,我們在下表中列出了CLAUDIN 18.2靶向藥物開發的最新進展情況。

      藥物名稱 研發狀態 公司 適應癥 藥物類型 最后更新日期
      Zolbetuximab 臨床三期 安斯泰來制藥(中國)有限公司 食道癌、胃癌、腺癌、胰腺癌、胃腸疾病、囊性淋巴管瘤、疼痛和實體瘤 嵌合單克隆抗體 2020-08-28
      LCAR-C18S CAR-T cell therapy 臨床一期 上海東方醫院 胃癌 CAR-T 2020-11-06
      Q-1802 臨床一期 啟愈生物技術(上海)有限公司 實體瘤 雙特異性抗體 2021-04-16
      LM-102 臨床一期 禮新醫藥科技(上海)有限公司 實體瘤 生物藥 2021-04-25
      TJ-CD4B 臨床一期 天境生物科技(上海)有限公司 腫瘤 雙特異性抗體 2021-04-01
      Recombinant humanized anti-Claudin 18.2 monoclonal antibody 臨床一期 科濟生物醫藥(上海)有限公司; 實體瘤、胃癌和胰腺癌 人源化單克隆抗體 2020-08-28
      KD-022 (Nanjing KAEDI Biotech) 臨床一期 南京凱地生物科技有限公司 腫瘤 CAR-T 2020-11-06
      Claudin18.2 (CLDN18.2) humanized monoclonal antibody (Mabspacebio) (Claudin18.2) 臨床一期 Mabspace Biosciences Co Ltd 胃癌、實體瘤、腫瘤、膽管癌、膽囊癌、肺癌和食道癌 人源化單克隆抗體 2021-04-19
      HBM-1029 臨床前 和鉑醫藥 實體瘤 單克隆抗體 2020-09-11
      HLX-58 臨床前 上海復宏漢霖生物醫藥有限公司 實體瘤 未知 2021-01-04
      BNT-212 臨床前 Biontech Se 實體瘤和胰腺癌 CAR-T 2021-03-16
      SOT-102 臨床前 Sotio 實體瘤 抗體偶聯藥物(ADC) 2021-04-13

      參考文獻:

      [1] Sahin U, TürECi Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLAUDIN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma [J]. Ann Oncol, 2021. 32(5): 609-619.

      [2] Schneeberger EE, Lynch RD. The tight junction: a multifunctional complex [J]. Am J Physiol Cell Physiol. 2004, 286: C1213-28.

      [3] Özlem Türeci; Michael Koslowski; Gerd Helftenbein, et al. Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals [J]. Gene. 2011, 481(2), 83–92.

      [4] Gunzel, D.; Yu, A. S. L. Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability [J]. Physiological Reviews. 2013, 93(2), 525–569.

      [5] Klamp, T. et al. Highly specific auto-antibodies against claudin-18 isoform 2 induced by a chimeric HBcAg virus-like particle vaccine kill tumor cells and inhibit the growth of lung metastases [J]. Cancer Res. 2011, 71, 516-527.

      [6] Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development [J]. Clin Cancer Res. 2008, 14: 7624–34.

      [7] Patrick Micke, Johanna Sofia Margareta Mattsson, Karolina Edlund, et al. Aberrantly activated claudin 6 and 18.2 as potential therapy targets in non-small-cell lung cancer [J]. Int. J. Cancer. 2014, 135, 2206–2214.

      [8] Morin PJ. Claudin proteins in human cancer: promising new targets for diagnosis and therapy [J]. Cancer Res. 2005, 65(21): 9603–6.

      [9] Resnick MB, Konkin T, Routhier J, et al. Claudin-1 is a strong prognostic indicator in stage II colonic cancer: a tissue microarray study [J]. Mod Pathol. 2005, 18(4): 511–8.

      [10] Sanada Y, Oue N, Mitani Y, et al. Downregulation of the claudin-18 gene, identified through serial analysis of gene expression data analysis, in gastric cancer with an intestinal phenotype [J]. J Pathol. 2006, 208(5): 633–42.

      [11] Cheung ST, Leung KL, Ip YC, et al. Claudin-10 expression level is associated with recurrence of primary hepatocellular carcinoma [J]. Clin Cancer Res. 2005, 11(2 Pt 1): 551–6.

      [12] Prabhsimranjot Singh, Sudhamshi Toom and Yiwu Huang. Anti-CLAUDIN 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer [J]. Journal of Hematology & Oncology. 2017, 10:105.

      [13] Risa Akizuki, Shun Shimobaba, Toshiyuki Matsunaga, et al. Claudin-5, -7, and -18 suppress proliferation mediated by inhibition of phosphorylation of Akt in human lung squamous cell carcinoma [J]. Biochimica et Biophysica Acta. 2017, 1864: 293–302.

      [14] Zhu, G., et al. Author Correction: Targeting CLAUDIN18.2 by CD3 Bispecific and ADC Modalities for the Treatments of Gastric and Pancreatic Cancer [J]. Sci Rep. 2019, 9(1): 16735.


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