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      DLL3:肺癌“網紅”靶點,或成精準治療新希望

      瀏覽次數:42      日期:2021-07-07 14:53:20

      近期,在國際學術期刊《Clinical Cancer Research》在線發表題為“AMG 757, a Half-Life Extended, DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, Shows High Potency and Sensitivity in Preclinical Models of Small-Cell Lung Cancer”的研究提示:AMG 757作為雙特異性DLL3靶向T細胞結合劑,在小細胞肺癌(SCLC)的治療中,展現出令人信服的安全性和有效性 [1]。而DLL3,作為治療小細胞肺癌的“網紅”靶點,在剛剛結束的2021年歐洲肺癌大會(ELCC Virtual 2021)上,也報道了靶向DLL3有望成為臨床上治療SCLC的新希望。近年來,越來越多的研究者在尋找靶向DLL3精準治療腫瘤的方法。那么,什么是DLL3?它在腫瘤中的研究進展如何?今天,我們一起來了解一下。

      1、DLL3的結構和功能是什么?

      δ樣配體(Delta-Like Ligand 3,DLL3)為一種附著在細胞表面的單次跨膜蛋白,屬于Notch配體家族中的一員。人DLL3基因定位于染色體19q13,其開放閱讀框長度約為1800 bp [2]。人DLL3蛋白由619個氨基酸組成,完整結構包含1個DSL結構域、1個胞內結構域和6個表皮生長因子樣結構域 (圖1[3, 4]。胞外結構域N端的DSL基因序列在配體家族中高度保守,是與Notch受體結合所必須的功能結構域。DLL3胞內結構域較短,其功能尚不清楚。研究發現DLL3在SCLC和其他神經內分泌腫瘤中高表達,而在正常組織中很少表達,這為靶向治療提供了潛力 [5]。近年來,越來越多的研究提示,DLL3可與不同的Notch受體結合,參與到復雜的腫瘤調控過程中,既可表現出促癌作用,也可表現出抑癌作用。

      LL3結構示意圖

      圖1. DLL3結構示意圖

      *圖片來源于Frontiers in immunology 出版物 [3]

      2、配體DLL3的受體有哪些?

      配體DLL3通過與Notch受體結合,直接或間接地發揮作用生物學功能。Notch受體有4種(Notch 1-4),為一類保守的單次跨膜蛋白,受體分子量約為300 kDa [6]。Notch受體含胞外區、跨膜區和胞內區3部分。如圖2所示,其Notch受體的胞外段(N端)由數量不等的EGF樣重復片段和一個近膜區的負向調節區域(NRR)構成,而NRR是由3個Lin12/Notch重復片段(LNR)和1個異二聚化區域(HD)組成;胞內段通常包含一段蛋白結合RPBJ相關分子(RAM)區域、7個錨蛋白重復片段、1個轉錄激活區域(TAD)和1個PEST(富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸)降解決定子區域 [3]。

      受體Notch1-4結構

      圖2. 受體Notch1-4結構

      *圖片來源于Frontiers in immunology 出版物 [3]

      不同于Notch其它配體,目前的研究表明DLL3是一種抑制性Notch配體。配體DLL3和Notch受體結合,具有Notch通路的抑制作用 [7]。在SCLC中,促進DLL3表達,DLL3與Notch1受體結合,將抑制Notch信號活化,Notch信號靶基因HES1、HEY1的表達下調,對腫瘤的抑制解除,促進SCLC的發生發展 [8];DLL3/Notch2可以增加細胞周期蛋白CyclinD1CyclinD3的表達,提示DLL3/Notch2可能通過上調CyclinD1和CyclinD3蛋白促進SCLC細胞的增殖 [9]。此外DLL3和Notch受體結合還與其它腫瘤密切相關,比如,DLL3/Notch2參與垂體腺瘤的增殖和侵襲的調節 [10];DLL3/Notch2/Notch4對黑色素瘤細胞生存和生長至關重要 [11];DLL3/Notch2/Notch3介導了卵巢癌細胞的增殖和分化,并且與較差的生存期相關 [12]??傮w而言,DLL3可與不同的Notch受體結合,在細胞增殖、分化及凋亡中發揮著多種功能,然而其涉及的細胞分子機制仍未具體闡明。

      3、DLL3相關的信號通路有哪些?

      前文提到,DLL3是一種抑制性Notch配體,大量研究發現,配體DLL3通過和Notch受體結合,抑制Notch信號,影響相鄰細胞之間的通訊,進而調控細胞發育,其具體機制尚不明確。除了Notch信號通路,DLL3也在其他信號通路中發揮作用,DLL3通過抑制Notch信號通路,激活脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激B(phosphoinositol-3-kinase/serine-threonine protein kinase B,P13K/Akt)信號傳導通路。DLL3表達上調時,配體Wnt-1和Wnt-4以及Wnt通路的下游靶基因Axin-2和Lef-1表達上調,提示DLL3參與誘導Wnt信號途徑的激活。此外,還有研究證實DLL3通過調節Nrarp的循環表達來調節Notch/Wnt信號通路 [13]。

      由此可見,DLL3參與到多個信號通路中的調節過程,涉及一系列基因的激活、表達以及調控等作用。在腫瘤的發生發展中,DLL3發揮著促癌或抑癌的雙向調節功能。因此,進一步研究DLL3在各腫瘤中的表達和作用機制,將對腫瘤的發病機制、治療和預防等具有重要的意義。

      4、DLL3在腫瘤疾病中的作用

      根據腫瘤類型和細胞生長環境的不同,DLL3的激活可以發揮促癌或抑癌作用。有報道,DLL3在小細胞肺癌 [14, 15]、乳腺癌 [16]、垂體瘤 [10]、急性髓系白血病 [17]中有促癌作用,但在肝癌 [18]、神經膠質瘤 [19]和惡性膠質瘤 [20]中卻發揮了抑癌作用。

      在小細胞肺癌中,DLL3在超過80%患者中高表達,并且在腫瘤的細胞膜和細胞質中都高表達;但是,在正常組織中少量表達或不表達。臨床研究表明,SCLC中的DLL3高表達與患者的生存期呈現負相關,即DLL3表達量越高,患者的生存期越低 [21]。

      在原發性肝癌中,有研究提示,DLL3的表達被乙肝病毒誘導的DNA甲基化和組蛋白乙?;种?。抑制組蛋白去乙?;傅囊种苿┛梢允笵LL3在HCC中重新表達。重表達的DLL3可以抑制HCC細胞的生長并誘導細胞凋亡。因此,在原發性肝癌中,DLL3可以抑制癌細胞的生長 [22]。

      更多研究顯示DLL3在多種癌癥中異常表達,發揮不同作用。比如,DLL3在異檸檬酸脫氫酶IDH突變的神經膠質瘤細胞中表達,特別是在1p/19q缺失的神經膠質瘤細胞中高表達 [23, 24];在胰腺癌中,激活的DLL3可以刺激Notch信號從而促進癌細胞的生長 [25];在黑色素瘤中,DLL3/MAPK通路可以促進黑色素瘤細胞的增殖和遷移 [26, 27];在子宮內膜瘤中,高表達的DLL3與較差的生存期和較差的無進展生存期相關 [28]。

      5、靶向DLL3的研發藥物及臨床意義

      近年來,以DLL3為靶點的治療方法已在臨床試驗中得到驗證。其中,靶向DLL3進展最快的抗體藥為Rova-T(Rovalpituzumab tesirine),目前正處于臨床III期。雖然該抗體藥在臨床II期治療中的表現沒有達到預期效果,但是艾伯維公司(AbbVie)還在進行III期臨床實驗。AMG-757(Tarlatamab)是由安進公司(Amgen)研發的靶向DLL3/CD3的雙特異性抗體,用于增加免疫細胞,促進腫瘤細胞凋亡。目前AMG757治療SCLC的I期臨床研究正在進行中。同時,處于臨床階段的還有HPN-328和89Zr-DFO-SC16.56。DLL3作為一個重要的Notch配體與多種腫瘤的發生發展密切相關,吸引著藥企嘗試開發DLL3靶向藥。目前這些藥物多數處于臨床研究階段,如下表所示。

      藥物名稱 全球最高研發狀態 原研公司 治療領域 最后更新日期
      Rova-T/Rovalpituzumab tesirine 臨床三期 艾伯維;
      Stemcentrx;
      小細胞肺癌;
      實體瘤;
      黑色素瘤;
      甲狀腺髓樣癌;
      膠質母細胞瘤;
      前列腺癌;
      神經內分泌癌;
      2020-09-30
      HPN-328 臨床二期 Harpoon Therapeutics; 小細胞肺癌; 2021-04-09
      AMG-757/Tarlatamab 臨床一期 安進; 小細胞肺癌;
      前列腺癌;
      2020-08-28
      89Zr-DFO-SC16.56 臨床一期 Memorial Sloan Kettering Cancer Center; 小細胞肺癌; 2020-08-28

      數據來源于藥渡

      腫瘤分子靶向治療已成為臨床腫瘤治療的熱點,越來越多的腫瘤分子靶向藥被開發上市。而作為Notch信號的抑制性配體,DLL3與多種腫瘤有密切聯系。尤其是在SCLC中,大量的基礎研究和臨床研究證據表明DLL3是治療SCLC的一種極具潛力的干預靶點。因此,探索針對DLL3的抗體藥物用于癌癥治療,有望為腫瘤治療帶來更多選擇。

      參考文獻:

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