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      Your Good Partner in Biology Research

      靶向藥研發團寵:ADC藥物的進階之路

      瀏覽次數:36      日期:2022-01-20 16:51:21

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      2021年8月,Nature Reviews Drug Discovery期刊發表了關于抗體偶聯藥物(Antibody-Drug Conjugates,ADCs)領域的評論文章,預計到2026年,已上市 ADC藥物全球銷售額將超過164 億美元。在全球范圍,ADC領域巨額交易風起云涌。據醫藥魔方數據顯示,從2019年到2021年8月已披露交易總額超過326億美元。
       

       

      近年來ADC藥物研發熱情高漲的底層邏輯,在于它展現出比其他腫瘤療法更好的療效。ADC藥物的優勢就在于,結合了單抗對腫瘤細胞的靶向性&細胞毒藥物的強大腫瘤殺傷能力等優點,既可降低小分子細胞毒素的毒副作用,又可提高藥物療效,具有巨大治療優勢。
       

      ADC技術的發展歷程可大致分為4個階段:

      第一代屬不成熟的早期嘗試;

      第二代屬于采用化學偶聯技術,產品是不同DAR值組分的混合物,加之偶聯不穩定,安全窗窄,成藥挑戰較高;

      第三代為定點定量偶聯技術,采用低DAR值、高毒素的路線,均一性好,但實際臨床表現仍在探索;

      最先進的第四代ADC技術為高DAR值、中低毒素的技術路線,在穩定性、均一性方面均大幅提升。

       

       

      第一代ADC藥物—Mylotarg

       

      像所有新技術發展的路徑一樣,大多數的第一代的產品因為有很多缺陷成了炮灰。吉妥單抗(Gemtuzumab ozogamicin)是由比利時聯合化工集團和輝瑞研發的是一種First-in-Class人源化單克隆抗體和抗體偶聯藥物(ADC)(圖一),是一種CD33抑制劑和DNA抑制劑,其中抗體為重組人源化抗CD33單抗,細胞毒素為卡奇霉素。該藥于2000年05月17日獲美國FDA批準上市,商品名為Mylotarg,用于治療急性髓細胞樣白血病。但不幸的是,在批準后的多項研究中,Mylotarg與化療相結合并未表現出比單獨化療更高的生存率和更高的致死毒性率,于2010年撤市。

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      第一代ADC藥物失敗的原因主要包括這兩方面:

      一方面是linker的化學性質不穩定,在未達到靶點時就易被水解,以至于不能實現定點偶聯,導致藥效有限;

      另一方面是血液中藥物濃度低于治療有效濃度,而靶點抗原低表達又導致藥物遞送量少,細胞內藥物不足以殺死細胞。

       

       

       

      第二代ADC藥物—Adcetris與Kadcyla

       

      維布妥昔單抗(Brentuximab vedotin)是由Millennium Pharmaceuticals Inc和Seattle Genetics Inc研發的是一種First-in-Class嵌合單克隆抗體和抗體偶聯藥物(ADC),是一種CD30調節劑和微管蛋白聚合抑制劑。該藥于2011年8月獲得FDA批準上市,商品名為Adcetris,用于治療蕈樣真菌病,原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤,霍奇金病,間變大細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。其中單抗選擇性靶向CD30,細胞毒素MMAE作用于微管蛋白。

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      恩美曲妥珠單抗(Ado-trastuzumab emtansine)是由基因泰克研發的是一種First-in-Class抗體偶聯藥物(ADC)和人源化單克隆抗體,是一種抗HER2,微管蛋白抑制劑和微管蛋白聚合抑制劑。該藥于2013年2月獲得FDA批準上市,商品名為Kadcyla,用于治療之前接受過曲妥珠單抗和紫杉類化療失敗的HER2陽性乳腺癌患者。Kadcyla,是一個靶向HER2 抗體藥物偶聯物 (ADC),含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠單抗(Trastuzumab)和微管抑制劑DM1(美登素衍生物),兩者通過穩定硫醚連接物(MCC)共價連接。

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      第二代ADC藥物的研發中,mAb技術得到改進,單克隆抗體被仔細選擇,提高了腫瘤細胞靶向性,并減少與健康細胞交叉反應。與第一代ADC相比,第二代ADC具有更好的CMC特性。從2011-2017間FDA批準的三種二代ADC藥物來看(Adcetris、Kadcyla、ozogamicin),第二代ADC藥物顯示出良好的臨床療效和安全性。但是它們并不是沒有缺點。它們的問題主要存在于抗體的載藥率(Drug-to-Antibody Ratio/ DAR),第二代ADC藥物的DAR為8,但是一般DAR為3-4比較合適,DAR > 4會出現較低的耐受性與內療效、較高的血漿清除率;由于細胞毒素并沒有非常特異的靶點,所以存在嚴重的肝毒性等不良反應,導致治療窗口很窄;同時,ADCs藥物的細胞穿透能力有限,這也影響了它們的治療效果與毒副作用。

       

      第三代ADC藥物- Polivy

       

      自2018年Lumoxiti(阿斯利康)獲批后,第三代ADC藥物(以Polivy為代表)密集獲批,ADC藥物邁入了爆發期。僅2019年一年就有Polivy、Padcev、Enhertu三個ADC藥物獲批上市。隨后至今,Trodelvy、Blenrep和Zynlonta相繼密集獲批。

       

      維博妥珠(Polatuzumab vedotin)是由基因泰克和Seattle Genetics研發的是一種First-in-Class抗體偶聯藥物(ADC)和人源化單克隆抗體,是一種抗CD79B和微管蛋白聚合抑制劑。該藥于2019年6月獲得FDA批準上市,商品名為Polivy,用于治療彌漫性大B-細胞淋巴瘤和B-細胞淋巴瘤。

      Polivy由三個部分組成:抗體(Antibody,抗CD79b的抗體);連接物(Linker,可裂解的蛋白酶連接肽);細胞毒素(MMAE,一甲基澳瑞他汀E)。

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      第三代ADC藥物綜合了一代二代失敗的因素,利用小分子藥物與單克隆抗體的位點特異性結合,產生DARs為2或4的ADC,這種ADC藥物毒性降低,無未結合的單克隆抗體,穩定性和藥代動力學大大提高,偶聯脫落速度更低,藥物活性高,低抗原水平下的細胞活性高。

       

      第四代ADC藥物-Trodelvy

       

      正如開篇所提及到的,第四代ADC技術為高DAR值、中低毒素的技術路線,在穩定性、均一性方面均大幅提升。其特點之一是啟用了喜樹堿類拓撲異構酶I抑制劑作為低毒性的毒素。

      第四代ADC藥物以戈沙妥組單抗(Sacituzumab govitecan)為代表,戈沙妥組單抗是由Immunomedics Inc研發的是一種First-in-Class抗體偶聯藥物(ADC)和人源化單克隆抗體,是一種TOP1抑制劑和抗Trop-2。該藥于2020年4月獲得FDA批準上市,商品名為Trodelvy,用于治療三陰性乳腺腫瘤和移行細胞癌。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康(一種拓撲異構酶I抑制劑)的代謝活性產物SN-38偶聯而成。

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      值得一提的是,Trodelvy作為一款靶向Trop-2的新型、首創的抗體偶聯藥物(ADC),曾被FDA授予加速批準權,優先審評權,突破性療法資格認定和FDA藥物評審快速通道。FDA完全批準Trodelvy是基于一項全球多中心III期臨床試驗——ASCENT,在該項試驗中,Trodelvy將疾病進展和死亡風險降低57%,中位無進展生存期由化療的1.7個月提升至4.8個月;死亡風險降低49%,總生存期由6.9個月提升至11.8個月。

       

      結 語

       

      在過去的十年中,ADCs已經通過選擇更好的細胞毒性藥物、生物偶聯方法、更好的靶向抗原和優化的抗體工程得到了改進。然而,它仍存在一些局限性(如有限的實體瘤滲透性和毒性)以及耐藥機制的出現。為了克服這些局限性,人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統、非內化抗原靶點、新的細胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯方法來促進ADC的發展。雖然許多創新尚未在臨床方案中得到驗證,但這一領域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結果。相信ADC未來的十年將會迎來更加輝煌的前景。

       
       
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      —END—

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